Das Potential der mRNA Medikamente

Innerhalb von weniger als einem Jahr konnten Vakzine gegen das SARS-CoV-2 (Severe acute respiratory syndrome coronavirus type 2) entwickelt und zugelassen werden. Die Vakzine von Biontech/Pfizer und Moderna überzeugten in ihren jeweiligen klinischen Studien mit einer hohen Wirksamkeit und guten Verträglichkeit. Wie lief die Entwicklung der mRNA Impfstoffe (messenger ribonucleic acid oder Boten Ribonukleinsäure)? Und worin liegt das Potential von Medikamenten, die auf mRNA basieren?


Seit ihren Anfängen im 18. Jahrhundert hat die Impfstoffentwicklung eine lange und erfolgreiche Geschichte hinter sich. Damals zeigte Edward Jenner, dass Menschen vor der gefürchteten Pockenvirusinfektion geschützt sind, wenn sie vorher den Kuhpocken ausgesetzt wurden. Dank Impfungen gelten die Pocken mittlerweile als ausgerottet. 

Auch wenn zu Beginn der SARS-CoV-2- Pandemie noch kein mRNA-Impfstoff auf dem Markt war, so forschen und entwickeln Firmen wie Biontech (gegründet 2008), Moderna (2010) und Curevac (2000) schon seit Jahren an dieser neuen Klasse von Medikamenten. Sie können auf Erkenntnisse und Erfahrungen aus zahlreichen klinischen Studien mit unterschiedlichen mRNA-basierten Vakzinen zurückgreifen. Dabei konnten sie den Aufbau der mRNA-Medikamente Schritt für Schritt optimieren. Die Formulierungen der Lipid-Nanopartikel wurden verbessert, um die mRNA vor Abbau zu schützen und eine effiziente Aufnahme in die Zielzellen zu ermöglichen. Die Sequenzen der nicht-kodierenden Regionen der 5‘- und 3‘-UTR (untranslated region) wurden modifiziert, um die Stabilität und Translation der mRNA zu verbessern. Das war die Ausgangssituation als gegen Ende 2019 die Berichte von einem neuen Virus um die Welt gingen, das sich in der chinesischen Stadt Wuhan ausbreitete.

 

Titel A PHASE 1/2/3, PLACEBO-CONTROLLED, RANDOMIZED, OBSERVER-BLIND, DOSE-FINDING STUDY TO EVALUATE THE SAFETY, TOLERABILITY, IMMUNOGENICITY, AND EFFICACY OF SARS-COV-2 RNA VACCINE CANDIDATES AGAINST COVID-19 IN HEALTHY INDIVIDUALS

 

Studiennummer auf
www.clinicaltrials.gov

NCT04368728

 

 

Studienart

multinationale, placebo-kontrollierte Doppelblindstudie

 

Probanden

randomisiert: 43.548
behandelt: 43.448 davon:


BNT162b2-Gruppe: 21.720

Placebo-Gruppe: 21.728

 

Dosierung BNT162b2

30µg pro Dosis
2 Dosen im Abstand von 21 Tagen

 

Studienzentren

153 (USA, Türkei, Südafrika, Brasilien, Argentinien, Deutschland)

 

Wirksamkeit
(efficacy)

95 %
COVID19 Erkrankung


BNT162b2-Gruppe: 8
Placebo-Gruppe: 162

 

Wirkung scheint vergleichbar, unabhängig von Alter, Geschlecht, Ethnie, Niedrig- und Hoch-Risikogruppen, chronisch Kranken, Gesunden, Body-Mass-Index

 

Nebenwirkungen

Lokale Reaktionen, die in der Impfgruppe häufiger auftraten als in der Placebogruppe:

  • Schmerzen, Schwellungen und Rötungen an der Einstichstelle
  • Abgeschlagenheit
  • Kopfschmerzen
  • Seltener: Fieber

Schwere unerwünschte Ereignisse

  • traten in Impfstoff- und Placebogruppe gleich häufig auf

Nachbeobachtungszeitraum: 2 Jahre

 

nicht Teil der Studie

Kinder und Jugendliche unter 16 Jahre, Schwangere, Immunsupprimierte. Studien für 12-15-Jährige und Schwangere in Planung.

 Tab. 1: Übersicht klinische Studie zum mRNA-Impfstoff BNT162b2 von Biontech/Pfizer2

„Project Lightspeed“ und „Operation Warp Speed“

Der Startpunkt der mRNA-Impfstoff-Entwicklung war die Veröffentlichung der Sequenz des SARS-CoV-2-Genoms im Januar 2020, also noch bevor die Pandemie in Europa um sich griff. Um einen Impfstoff gegen das neuartige Virus zu finden, wurde bei Biontech das „Project Lightspeed“ ins Leben gerufen, Moderna wurde Teil der von der amerikanischen Regierung geförderten „Operation Warp Speed“. Im Folgenden wollen wir die Entwicklung von Biontechs BNT162b2 näher betrachten, der Verlauf bei Moderna war aber vergleichbar.

Auch wenn es sich bei SARS-CoV-2 um ein neues Virus handelte, so sind Coronaviren der Wissenschaft durchaus vertraut. Vor allem durch die erste SARS-CoV-Pandemie im Jahr 2003 und die MERS-(­Middle East respiratory syndrome-related coronavirus) Epidemie 2012 wurde die Forschung an dieser Virusfamilie intensiviert. Dieses Wissen half nun bei der Identifizierung von Strukturen, die am besten als Ziel bzw. Antigen für einen Impfstoff geeignet waren. So rückte auch weltweit das Spike-Protein des Virus als Zielstruktur in den Fokus. Die Sequenz des Spike-Proteins wurde in den ORF (open reading frame, offenes Leseraster) der mRNA kloniert und konnte im Labor getestet werden.

Schon während der präklinischen Testung wurden verschiedene Impfstoffkandidaten unter GMP-Bedingungen (Good Manufacturing Practice) hergestellt, die Voraussetzung für eine Verwendung im Menschen in Phase-1- bzw. 2-Studien. Normalerweise wird über die Herstellung erst entschieden, wenn aufgrund der präklinischen Daten eine Auswahl getroffen werden kann. Da bei der COVID-19-Vakzinentwicklung aber der Faktor Zeit von entscheidender Bedeutung war, wurden diese Schritte parallel durchgeführt. Gerade auch aufgrund der massiven öffentlichen Förderung konnten die zusätzlich aufkommenden Kosten, die normalerweise in der Entwicklung vermieden werden, problemlos aufgebracht werden.

Zusätzlich wurde von Anfang an eng mit den zuständigen Zulassungsbehörden wie dem Paul-Ehrlich-Institut (PEI) zusammengearbeitet. Hierbei wurde auf das Rolling-Review-Verfahren gesetzt. Dabei werden den Behörden einzelne Datenpakete zur Prüfung zugeschickt, bevor das gesamte Dossier vollständig ist, das für das Zulassungsverfahren benötigt wird. So können die Entwickler auch schneller reagieren, falls die Behörden noch zusätzliche Daten anfordern. Es sei aber darauf hingewiesen, dass es in der Summe der Daten keinerlei Zugeständnisse gegenüber einem regulären Zulassungsverfahren gibt.

Nach der Phase- 1-/2-Studie, in der vier Impfstoffkandidaten getestet wurden, fiel die Wahl auf BNT162b2, um mit diesem in die Phase-3-Zulassungsstudie zu gehen.1
Die Entscheidung beruhte auf der guten Verträglichkeit und breiteren Immunantwort. Die Phase-3 startete am 27. Juli 2020 und am Ende waren weltweit 153 Studienzentren beteiligt. Der Fokus lag dabei auf Ländern, in denen zu dieser Zeit eine hohe COVID-19-Inzidenz herrschte. Innerhalb kurzer Zeit konnten über 43.000 Probanden in die Studie eingeschlossen werden. Parallel lief in mehreren Werken die Produktion des Impfstoffs schon an und Hunderte Millionen Dosen wurden weltweit bestellt.

Am 9. November konnten Biontech/Pfizer erste positive Ergebnisse einer Zwischenauswertung veröffentlichen und am 18. November meldeten sie eine Wirksamkeit von 95 %. Von 170 bestätigten COVID-19-Erkrankungen waren 162 Fälle aus der Placebo-Gruppe, während nur 8 Probanden aus der mit BNT162b2 behandelten Gruppe erkrankten. Neben der hohen Wirksamkeit konnte auch eine gute Verträglichkeit berichtet werden (s. Tab. 1)2. Nur wenige Tage später konnte Moderna vergleichbare Ergebnisse für ihren Impfstoff m-1273 vermelden. In der Europäischen Union wurde BNT162b2 am 21.Dezember zugelassen und die Impfungen gegen COVID-19 konnten beginnen. Auch wenn der Impfstoff einen hervorragenden Schutz vor der Erkrankung an COVID-19 bietet, sind noch einige Fragen offen. Können Geimpfte das Virus noch übertragen? Wie lange hält der Impfschutz an? Und wie wird er vor neuen Mutationen schützen?

Seit die Impfstoffe BNT162b und m-1273 im Einsatz sind, wurden weltweit über 30 Millionen Dosen verimpft. Die beobachteten Nebenwirkungen entsprechen denen, die in den klinischen Studien beschrieben wurden. In extrem seltenen Fällen traten anaphylaktische Reaktionen auf. Deren Häufigkeit (USA: 10 pro 1 Mio Impfdosen) liegt in dem Rahmen, der auch bei anderen zugelassenen Impfungen beobachtet wird (Deutschland 0,4 bis 11,8 pro 1 Mio Impfdosen)3. Das Paul-Ehrlich-Institut informiert in einem wöchentlichen Sicher­heitsbericht zu möglichen Impf­risiken und Nebenwirkungen.4

 

BioNTech

Moderna

Curevac

Onkologie

Präklinik

verschiedene solide Tumore

keine Angaben

tumor-assoziierte Antigene, gemeinsame Neoantigene

Phase I

Melanom, Prostatakrebs, HPV16+-Kopf-Hals-Tumore, triple-negatives Mammakarzinom, Ovarialkarzinom, lokal fortgeschrittener oder metastasierender Krebs, solide Tumore

fortgeschrittene oder metastasierende solide Tumore und Lymphome

kutanes Melanom, adenoid­zystisches Karzinom, Plattenepithelkarzinom der Haut, des Kopfes und des Halses, nicht-kleinzelliger Lungenkrebs

Phase II

Melanom (First-Line)

Melanom

-

Infektionskrankheiten, sonstige Krankheiten

Präklinik

Influenza, HIV, Tuberkulose, Multiple Sklerose
seltene Krankheiten

Keine Angaben

Lassafieber, Gelbfieber, Respiratorisches Syncytial-Virus, Rotaviren, Malaria, Influenza

Phase I

-

Zika-Virus, Chikungunya-Virus

Tollwut

Phase II

-

Cytomegalievirus , Methylmalonazidurie (MMA), Propionische Azidämie

-

Phase III

COVID-19

COVID-19

COVID-19

► Informationen von den Internetseiten www.biontech.de, www.modernatx.com, www.curevac.com

Tab. 2: Übersicht Entwicklungsbereiche mRNA Medikamente bei Biontech, Moderna und Curevac

Nachteile der mRNA-Impfstoffe

Aber mRNA-Impfstoffe haben auch Nachteile, die gerade jetzt im Falle einer weltweiten Pandemie deutlich werden. Die tiefen Temperaturen, die für Lagerung und Transport notwendig sind, stellen eine große logistische Hürde dar. Die Hersteller haben dieses Problem erkannt und ­gerade Biontech arbeitet daran, die Stabilität ihres Impfstoffs auch bei höheren Temperaturen zu gewährleisten. Hausarztpraxen verfügen im Normalfall nicht über Ultratiefkühlschränke, die Temperaturen von -70° C leisten können. Stellt die Logistik schon ein Land wie Deutschland, dessen Gesundheitssystem sicher zu den besten der Welt gehört, vor eine große Herausforderung, dann ist absehbar, dass die Situation in weniger entwickelten Ländern ungleich schwieriger ist. Aber das ist nicht der einzige Grund, der einen Einsatz in ärmeren Ländern erschwert. Die mRNA-Impfstoffe sind vergleichsweise teuer mit einem Preis von 10 bis 15 Euro pro Dosis, während eine Dosis des Vektor-Impfstoffs von ­AstraZeneca gerade einmal 1,78 Euro kosten wird. 

Von daher wird es interessant sein zu beobachten, welche Impfstoffe sich langfristig durchsetzen werden, wenn die Nachfrage nicht mehr durch den Mangel an Impfstoff bestimmt wird, sondern wenn die Faktoren Wirksamkeit und Nebenwirkungen mit Preis und Logistik gegeneinander abgewogen werden.

Weitere Entwicklungsfelder für mRNA Medikamente

Die COVID-19-Pandemie hat den Firmen die Möglichkeit gegeben das Potential von mRNA-basierten Medikamenten zu zeigen und wird die weiteren Forschungen und Entwicklungen beflügeln, da es nun einfacher ist, Investoren für die kapitalintensiven Studien zu finden. Bisher waren bei Biontech, Moderna und Curevac Infektionskrankheiten auch Teil des Portfolios, der Fokus lag bei allen drei Firmen aber in der Entwicklung von neuen Krebstherapien (s. Tab. 2). Diese beruhen darauf, dass Krebszellen Mutationen aufweisen und dadurch sogenannte Neoantigene bilden. Diese müssen bei den Patienten durch Sequenzierung identifiziert werden, sodass passgenaue Impfstoffe gegen die jeweils charakteristischen Mutationen des Patienten hergestellt werden können.

Die Zukunft wird zeigen, ob mRNA sich zu einer disruptiven Technologie entwickelt, die die Therapie von Krankheiten wie Krebs grundlegend ändert. Nach dem Erfolg bei COVID-19 sind die Hoffnungen – und Erwartungen – deutlich gestiegen, aber der erste Schritt ist gemacht.

1 Walsh EE et al. N Engl J Med 2020; 383:2439-2450.
2 Polack FP et al. N Engl J Med 2020; 383:2603-2615.
3 www.rki.de/SharedDocs/FAQ/COVID-Impfen/gesamt.html
4 Paul-Ehrlich-Institut www.pei.de

 

Dr. rer. nat. Christoph Rohde
Molekularbiologe