CME: Hormonersatztherapie beim Mann – ist das denn nötig?

Klinisches Gesamtbild des Testosterondefizits

Das klinische Bild eines Patienten mit einem Hypogonadismus umfasst diskrete bis hin zu sehr eindrucksvollen Formen und wird wesentlich vom Manifestationszeitpunkt, dem Ausmaß des Testosterondefizits, dessen Dauer, den Symptomschwellenwerten selbst und genetischen Faktoren der Androgenempfindlichkeit (Androgenrezeptorpolymorphismen) bestimmt (Tab. 2).^1–5

Tab. 2: Bilder des Testosterondefizits

Der Verdacht auf einen Hypogonadismus des Mannes stellt sich also kombiniert aus der Anamnese und der körperlich-genitalen Untersuchung, die der Arzt, auch bei anderen Krankheitsbildern, nicht aus falscher Scham übergehen sollte.^1,3 

Kernpunkte sind hierbei:

• a)    Die sexuelle Aktivität ist bei hypogonadalen Patienten ohne Substitutionstherapie gering oder fehlt ganz. Dies ist auf einen Libidoverlust und/oder eine Erektionsstörung zurückzuführen. 
• b) Die Patienten beklagen meist einen Antriebsverlust und eine her­abgesetzte Stimmungslage. Oft sind diese beiden Punkte die in die Praxis führenden Probleme des Mannes.^1,3

Diese führenden klinischen Symptome des Testosterondefizits, die entsprechende Diagnostik und deren Beeinflussbarkeit durch eine Substitutionstherapie werden im Folgenden erläutert.
 

Merksatz: Internationale Leitlinien sehen die Wiederholung der Testosteron-Messung im Abstand von einigen Wochen vor, wenn Männer mit Symptomen des Testosteronmangels sich vorstellen. Ein generelles Screening wird abgelehnt.^1–3

Bei einem erniedrigten Testosteronspiegel gibt die Konzentration der Gonadotropine die Richtung der weiteren Diagnostik an: Hohe Gonadotropinspiegel weisen auf eine testikuläre (primäre) Ursache des Hypogonadismus hin, niedrige eher auf eine zentrale Ursache. Die Bestimmung des Karyotyps zum Ausschluss eines Klinefelter-Syndroms sollte bei deutlich erhöhten Gonadotropinspiegeln erfolgen. 

Wird eine zentrale Störung vermutet, schließt sich als bildgebendes Verfahren die Kernspintomographie für die Darstellung der Hypophysen-Hypothalamus-Region an. Bestimmungen des Blutbildes und der Blutfette gehören ebenfalls dazu. Diese Parameter müssen auch im Verlauf einer Substitutionstherapie kontrolliert werden. Die Knochendichte wird durch geeignete Verfahren (meist DEXA) optio­nal bestimmt. 

Eine Ejakulatanalyse sollte nicht zwingend, aber bei jüngeren Patienten doch in der Regel in der Diagnostik des Hypogonadismus enthalten sein. Eine Kontrolle der Prostata (PSA-Werte, Tastbefund) ist zwingend vor einer Therapieeinleitung nötig.¹

Sonderfall Klinefelter-Syndrom: Genetik und Endokrinologie 

Genetisch bedingte Störungen im andrologischen Bereich weisen phänotypische Bilder mit großer Variationsbreite auf. Das Klinefelter-Syndrom ist mit einer Prävalenz von 0,2% der männlichen Bevölkerung recht häufig. Es beruht bei den meisten Patienten auf einer Chromosomenaberration mit der Karyotypformel 47,XXY. 
Patienten mit dem Klinefelter-Syndrom fallen meist durch pränatale Diagnostik, in der Pubertät oder als Kinderwunschpatienten auf. Im postpubertären Alter liegt die typische Konstellation von kleinen festen Hoden und Androgen­mangelsymptomen (wie geringem Bartwuchs, stark variierend) vor. Ab etwa dem 25. Lebensjahr kommt es zu deutlicheren Zeichen eines Androgenmangels wie nachlassender Libido und Potenz, beginnender Osteoporose und schwindender Muskelkraft. Eine Gynäkomastie entwickelt sich bei der Hälfte der pubertierenden Patienten. 

Neben dem klinischen Bild dient der Nachweis des Karyotyps der Diagnose. Ergänzend wird man eine Bestimmung der Gonadotropin- und Testosteronkonzen­trationen (hypergonadotroper Hypogonadismus) vornehmen sowie eine ultrasonographische Untersuchung der Testes, da ein erhöhtes Malignitätsrisiko besteht. In fast allen Ejakulaten wird sich eine Azoospermie finden. Eine Darstellung der Prostata ist wegen der Verlaufskontrolle einer eventuellen Testosteronsubstitutionstherapie nötig. 
Bei der Hälfte der Patienten finden sich in testikulären Biopsien Spermien. Dann ist die Erfüllung eines Kinderwunsches mittels intrazytoplasmatischer Spermieninjektion (ICSI) nach eingehender humangenetischer Beratung möglich. Bei einem Klinefelter-Syndrom liegt der Schwerpunkt der Behandlung erst nach einer solchen Biopsie (falls gewünscht) in der Substitutionstherapie mit Testosteron.^1,12
 

Männlicher Hypogonadismus: Therapie und Kontraindikationen

Die Therapie des männlichen Hypogonadismus wird durch zwei Kriterien beeinflusst: a) ist der Hypogonadismus primär, sekundär oder funktionell, b) besteht ein Kinderwunsch? 
Liegt kein Kinderwunsch vor, erfolgt die Substitution mittels einer Testosteronpräparation, die nach Ausschluss von Kontraindikationen an die individuellen Bedürfnisse und Präferenzen des Patienten angepasst wird (Tabellen 3 und 4). 

Merksatz: Es ist generell damit zu rechnen, dass die in Tab. 2 aufgeführten Symptome sich deutlich bessern, wie in kontrollierten und randomisierten Studien und Meta-Analysen gezeigt wurde.^{1,2,7,8,11,13-15} ­Dabei besteht eine Altersabhängigkeit, junge Männer profitieren mehr und schneller von einer Testosteronersatztherapie.² Symptombezogen findet sich eine Zeitabhängigkeit im Verlauf der Besserung, zunächst werden  psychische Beschwerden gelindert, dann verringern sich Stoffwechselstörungen, die Knochendichte wird sich erst nach ca. einem Jahr deutlich verstärken.¹⁶

Tab. 3: Absolute und relative Kontraindikationen der Testosteronsubstitution [1,3]

Tab. 4: Testosteronpräparate (in Deutschland erhältlich, nach [1])

Liegt ein Kinderwunsch vor, muss mit Gonadotropinen behandelt werden, was aber dem sekundären Hypogonadismus vorbehalten ist (siehe Tab. 5).

Tab. 5: Modalitäten der Gonadotropinsubstitution bei sekundärem Hypogonadismus des Mannes zur gleichzeitigen Androgenisierung und Fertilitätsinduktion

Funktioneller Hypogonadismus und Metabolische Störungen 

Etablierte Risikofaktoren der immer älteren und übergewichtigeren Gesellschaft spielen eine immer wichtigere Rolle für die Gesundheit des Mannes.4 Dabei zeigt sich das viszerale Fett als endokrines Schlüsselorgan und Ausgangpunkt für athero­sklerotische Prozesse, chronische Inflammation sowie klinisch relevante Insulinresistenz/pathologische Glukose­toleranz. 

Es gibt epidemiologische Hinweise ­darauf, dass ein Testosteronmangel mit dem metabolischen Syndrom und einer gestörten Glukosetoleranz in einem Wechsel­wirkungsprozess zusammenhängt.7 Dies manifestiert sich durchaus in einer erhöhten Sterblichkeit hypogonadaler Männer durch kardiovaskuläre Ursachen, die offensichtlich durch fettgewebsassoziierte Pathomechanismen entsteht.⁴ Eine Meta-Analyse zeigt positive Wirkungen einer Androgengabe auf Körperzusammensetzung und Glukoseutilisation auf.8 Ebenso legte eine 5-jährige kontrollierte Studie bei hypogonadalen Männern mit einem Diabetes mellitus Typ 2 eine verringerte Mortalität unter Testosteronsubstitution dar.¹⁷

Kinderwunsch und Hypogonadismus

Bei Kinderwunsch kann die Spermatogenese nur bei den hypogonadotropen Formen des Hypogonadismus induziert werden. Eine direkte Testosteronsub­stitution ist hier kontraindiziert, weil es durch den negativen Feedback zu einer weiteren Unterdrückung der Gonadotropinsezernierung kommt. Die Substitution muss also zumindest auf der Ebene der Gonadotropine beginnen. Eine solche Therapie hängt von der Ätiologie des sekundären Hypo­gonadismus ab und kann binnen Monaten zur Induktion der Spermatogenese führen, manchmal kann es aber auch mehrere ­Jahre dauern, besonders wenn eine angeborene Form des hypogonadotropen Hypogonadismus vorliegt (Tab. 5).18 

Überwachung der Therapie des männlichen Hypogonadismus

Die Überwachung der Substitutions­therapie eines hypogonadalen Patienten umfasst somatische Aspekte, Labor­parameter und die Bewertung des Verhaltens^1,3,19 (Tab. 6). 

#: Bei Männern jünger als 40 Jahre kann die Überwachung im ersten Therapiejahr nach 3 und dann nach 9 Monaten nach Beginn der Therapie stattfinden.

*: Nur im Falle normaler Zielparameter, sonst Intervalle des ersten Behandlungsjahres.

+: TRUS: Transrektale Ultraschalluntersuchung der Prostata

Tab. 6: Zielparameter und Überwachungsmodalitäten einer Androgensubstitution
 

Viele Patienten berichten über einen verstärkten Bartwuchs, die ­Zunahme von Muskel- und die Abnahme der Fettmasse. Libido und sexuelle Aktivität nehmen zu, die allgemeine Konzentrationsfähigkeit und kognitive Fähigkeiten werden gesteigert, eine depressive Stimmung schwindet. Solche Veränderungen können zu Imbalancen in einer zuvor stabilen Partnerschaft führen und bedürfen der Begleitung durch den behandelnden Arzt. 

Eine Gynäkomastie kann durch Aromatisierung des Testosterons zu Östrogenen entstehen. Dies ist besonders der Fall bei hohen Spitzenspiegeln unter der Nutzung kurz wirksamer injizierbarer Testosteron­ester. 
Die Prostata als androgensensitives Or­gan wird unter einer Testosteronsub­stitution meist an Größe zunehmen, jedoch nur bis zur Größe bei altersgleichen gesunden Männern. Die Inzidenz eines Prostatakarzinoms nimmt mit dem Alter zu, daher erfolgt vor Beginn und während einer Testosterontherapie eine regelmäßige Kontrolle der PSA-Spiegel in Kombination mit einer rektalen Palpation und möglichst auch einer transrektalen Ultrasonographie. Prostatakarzinomzellen sind zumindest initial durch Androgene in ihrem Wachstum stimulierbar, es gibt aber bisher keine Hinweise für die Initiierung eines Malignoms durch Testosteron. 

Besonders ältere Männer zeigen eine Neigung zur Erhöhung des Hämatokrits unter Testosteronsubstitution. Dies sollte in den ersten Monaten der Therapie, nach denen ein Plateaueffekt eintritt, gut überwacht werden.^1,3

• _{Dieser Teil des Kapitels wurde in Anlehnung an aktuelle Richtlinien der Fachgesellschaften zur Diagnostik und Therapie des Hypogonadismus verfasst.^1,3}

Merksätze:
1. Der Hypogonadismus des Mannes ist eine Krankheit, die zu einer deutlichen Einschränkung der Lebensqualität führt und den Patienten weiteren Gesundheitsrisiken aussetzt. Andrologisch tätige Kliniker haben eine Bandbreite therapeutischer Optionen zur Testosteronsubstitution, die nach standardisierter Diagnostik unter erfahrener Kontrolle nach festgelegten Schemata eingesetzt werden können. 

2. Es gilt, auch immer die Ursachen des Hypogonadismus zu behandeln. Dies ist besonders bei dem funktionellen Hypo­gonadismus der Fall, der durch zugrundeliegende Komorbiditäten verursacht wird. Meist sind dies Adipositas und metabolische Störungen. Adäquate Änderungen der Lebensgewohnheiten müssen auf jeden Fall grundlegender Teil des Therapiekonzeptes sein.

_{1    Dohle GR et al. EAU guidelines on Male Hypogonadism. European Association of Urology 2018.
2    Garvey WT, Mechanick JI, Brett EM et al. AMERICAN ASSOCIATION OF CLINICAL ENDOCRINOLOGISTS AND AMERICAN COLLEGE OF ENDOCRINOLOGY COMPREHENSIVE CLINICAL PRACTICE GUIDELINES FOR MEDICAL CARE OF PATIENTS WITH OBESITYEXECUTIVE SUMMARY 
3    Bhasin S, Brito JP, Cunningham GR et al. Testosterone Therapy in Men With Hypogonadism: An Endocrine Society Clinical Practice Guideline. J Clin Endocrinol Metab 2018 Mar 17 epub
4    Zitzmann M. Testosterone deficiency, insulin resistance and the metabolic syndrome. Nat Rev Endocrinol 2009;5:673-681.
5    Zitzmann M. Pharmacogenetics of testosterone replacement therapy. Pharmacogenomics 2009;10:1341-1349.
6    Zitzmann M, Faber S, Nieschlag E. Association of specific symptoms and metabolic risks with serum testosterone in older men. J Clin Endocrinol Metab 2006;91:4335-4343.
7    Traish AM, Zitzmann M. The complex and multifactorial relationship between testosterone deficiency (TD), obesity and vascular disease.Rev Endocr Metab Disord 2015;16(3):249-268. 
8    Corona G, Giagulli VA, Maseroli E et al. Testosterone supplementation and body composition: results from a meta-analysis of observational studies. J Endocrinol Invest 2016;39(9):967-981.
9    Morgentaler A, Zitzmann M, Traish AM et al. Fundamental Concepts Regarding Testosterone Deficiency and Treatment: International Expert Consensus Resolutions. Mayo Clin Proc 2016;91(7):881-896.
10    Wu F, Zitzmann M, Heiselman D et al. Demographic and Clinical Correlates of Patient-Reported Improvement in Sex Drive, Erectile Function, and Energy With Testosterone Solution 2. J Sex Med 2016;13(8):1212-1219.
11    Snyder PJ, Bhasin S, Cunningham GR et al. Effects of Testosterone Treatment in Older Men. N Engl J Med 2016;374:611-624.
12 Rohayem J, Fricke R, Czeloth K et al. Age and markers of Leydig cell function, but not of Sertoli cell function predict the success of sperm retrieval in adolescents and adults with Klinefelter‘s syndrome. Andrology 2015;Sep;3(5):868-875.
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15    Cunningham GR, Stephens-Shields AJ, Rosen RC et al.
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16    Saad F, Aversa A, Isidori AM et al. Onset of effects of testosterone treatment and time span until maximum effects are achieved. Eur J Endocrinol 2011;165:675-685.
17    Muraleedharan V, Marsh H, Kapoor D, Channer KS, Jones TH. Testosterone deficiency is associated with increased risk of mortality and testosterone replacement improves survival in men with type 2 diabetes. Eur J Endocrinol 2013;169:725-733.
18    Rohayem J, Sinthofen N, Nieschlag E et al. Causes of hypogonadotropic hypogonadism predict response to gonadotropin substitution in adults. Andrology 2016; 4:87-94.
19    Sansone A, Sansone M, Selleri R, Schiavo A, Gianfrilli D, Pozza C, Zitzmann M, Lenzi A, Romanelli F. Monitoring testosterone replacement therapy with transdermal gel: when and how? J Endocrinol Invest 2019;42:1491-1496.}

_{Interessenkonflikte: Michael Zitzmann gibt an, dass keine finanziellen Interessenkonflikte bestehen. 
Nicht-finanzielle Interessen: Michael Zitzmann ist Mitglied in der Deutschen Gesellschaft für Endokrinologie, Deutschen Gesellschaft für Andrologie, Deutschen Gesellschaft für Diabetologie, European Academy of Andrology, American Endocrine Society, International Society of Andrology, European Society of Endocrinology, European Society of Urology, International Society of Sexual Medicine.}